La leucemia, analogamente ai tumori solidi, non può essere considerata un’entità isolata, in quanto in grado di modificare profondamente l’ambiente circostante per favorire la propria sopravvivenza e aggressività.
Fondi: MIUR – Ricerca Corrente, Regione Lombardia, AIRC Fellow, Beat Leukemia ETS
In particolare, il gruppo di ricerca ha dimostrato che le cellule mesenchimali della nicchia staminale, normalmente deputate al supporto delle cellule staminali ematopoietiche sane, vengono “corrotte” dalla leucemia e riorientate a proteggerla, rendendo al contempo l’ambiente ostile per l’ematopoiesi normale.
Un ruolo centrale in questo processo è svolto dall’attivina di tipo A, una molecola su cui il gruppo lavora da oltre dieci anni. È stato dimostrato che l’attivina A viene prodotta in grandi quantità dalle cellule mesenchimali a contatto con le cellule leucemiche e che contribuisce ad aumentare l’aggressività della malattia. Studi in vivo hanno mostrato che l’esposizione delle cellule leucemiche a questa molecola rende il tumore più aggressivo e capace di diffondersi maggiormente. Al contrario, l’utilizzo di una “trappola molecolare” in grado di sequestrare selettivamente l’attivina A dall’ambiente riduce significativamente l’aggressività della leucemia nei modelli animali e prolunga la sopravvivenza. Ancora più rilevante è l’effetto sinergico osservato combinando questa strategia con la chemioterapia standard, con un incremento significativo dell’efficacia terapeutica.
Macrofagi nella nicchia leucemica: riprogrammazione e targeting terapeutico
I macrofagi sono cellule del sistema immunitario dotate di grande plasticità, capaci di adattarsi ai segnali del microambiente assumendo funzioni diverse. Possono infatti differenziarsi in un fenotipo M1, con attività antitumorale e pro-infiammatoria, oppure in un fenotipo M2, associato a funzioni immunosoppressive e di supporto alla crescita tumorale. Il gruppo della Dott.sa D’Amico mediante l’analisi di biopsie midollari di pazienti leucemici ha evidenziato come la maggior parte dei macrofagi presenti nella nicchia leucemica presenti un fenotipo M2. Queste cellule, definite molto spesso “poliziotti corrotti”, non solo non contrastano il tumore, ma ne favoriscono attivamente la progressione, sostenendo la sopravvivenza dei blasti leucemici e inibendo la risposta immunitaria.
Riprogrammazione dei macrofagi da M2 a M1
Una delle strategie sviluppate dal gruppo consiste nel riprogrammare i macrofagi presenti nel microambiente leucemico, convertendoli da fenotipo M2 a M1 direttamente nel sito della malattia. Questo approccio mira a trasformare cellule protumorali in alleati del sistema immunitario, ripristinando una risposta antitumorale efficace. A tal fine vengono utilizzate molecole in grado di attivare specifici recettori dell’immunità innata, come il Toll-like receptor 4 (TLR4). Questi composti sono progettati per mimare segnali di origine batterica, stimolando i macrofagi senza indurre la tossicità tipicamente associata a infezioni reali. La riprogrammazione consente così di ridurre il supporto ai blasti leucemici e, allo stesso tempo, potenziare l’attività anti-tumorale locale.
Targeting selettivo dei macrofagi M2 con cellule CAR
In parallelo, è stata sviluppata una strategia complementare basata sull’eliminazione selettiva dei macrofagi M2. Questo approccio utilizza cellule ingegnerizzate con recettori chimerici (CAR), progettate per riconoscere molecole specifiche espresse sulla superficie dei macrofagi protumorali. Una volta attivate, le CAR sono in grado di eliminare selettivamente la popolazione M2, riducendo così il supporto fornito al tumore. Questa linea di ricerca, coordinata dalla dottoressa Erica Dander, punta a modificare in modo mirato il microambiente leucemico, rendendolo meno favorevole alla crescita delle cellule maligne e più permissivo all’azione del sistema immunitario.
Team: Erica Dander (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti), Alessandra Fallati (Post Doc), Jennifer Romagnoli (PhDSt, UniMib)
Un ulteriore ambito di studio riguarda il cross-talk tra cellule leucemiche e microambiente, analizzato attraverso lo studio delle microvescicole. Queste strutture, rilasciate dalle cellule, trasportano RNA e altre molecole capaci di riprogrammare le cellule bersaglio anche a distanza. Il gruppo ha già dimostrato che le microvescicole prodotte dalle cellule leucemiche sono in grado di alterare profondamente il comportamento delle cellule mesenchimali, inducendo un ambiente protumorale. Le ricerche in corso mirano ora a comprendere quali segnali vengano veicolati dalle microvescicole delle cellule mesenchimali, in particolare in condizioni patologiche. Inibire la comunicazione tra cellule tumorali e microambiente sano potrebbe essere la chiave per spezzare i circuiti che sostengono la leucemia e ripristinare la funzionalità del sistema immunitario.
Team: Erica Dander (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti), Alessandra Fallati (Post Doc, Fondazione Tettamanti), Jennifer Romagnoli (PhD Student, UniMib)
La sindrome di Shwachman-Diamond è una patologia rara di grande interesse anche a livello europeo. Il gruppo si occupa da molti anni di questa malattia, in particolare degli aspetti ematologici e del midollo osseo. Infatti, questi pazienti, oltre ad avere una neutropenia intermittente, soprattutto in età pediatrica, mostrano una più alta predisposizione ad andare in contro a mielodisplasia/ AML. Studi sperimentali hanno mostrato che le cellule mesenchimali dei pazienti presentano gravi difetti funzionali, tra cui una ridotta capacità di formare un microambiente midollare sano e adeguatamente vascolarizzato. È stato identificato un ruolo chiave delle alterazioni metaboliche e dell’accumulo di radicali liberi dell’ossigeno (ROS). In modelli sperimentali, il trattamento con antiossidanti come la N-acetilcisteina ha dimostrato di ripristinare, almeno in parte, la funzionalità delle cellule mesenchimali, aprendo prospettive terapeutiche future.
Team: Jennifer Romagnoli (PhDSt UniMib), Erica Dander (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti)
Fondi: Associazione Italiana Sindrome di Shwachman-Diamond – AISS, Fondazione Maria Letizia Verga
