Questo ambito rappresenta il focus principale dell’attività dell’Unità ed è dedicato allo studio delle CAR-CIK nella leucemia mieloide acuta, con particolare attenzione al ruolo della nicchia midollare nel modulare l’efficacia di queste terapie.
L’Unità studia come il microambiente midollare dei pazienti affetti da AML, profondamente alterato dalla malattia, influenzi negativamente le CAR-CIK, rendendole meno efficaci rispetto a quanto avviene, ad esempio, nella leucemia linfoblastica B, dove i risultati clinici sono ormai consolidati. L’obiettivo è individuare strategie per superare i meccanismi immunosoppressivi della nicchia leucemica, al fine di migliorare l’attività antileucemica delle CAR-CIK.
Fondi: AIRC Grant 2022 – 2027, AIRC 5×1000, Ministero della Salute – Ricerca finalizzata, PNC – Piano Nazionale per gli Investimenti Complementari al PNRR (Hub Life Science – Terapia Avanzata)
Un asset centrale di questa linea di ricerca è lo sviluppo di un modello di organoide di nicchia midollare AML umana, utilizzato ormai da diversi anni. Questo modello consente di studiare in modo integrato:
• il comportamento della leucemia;
• l’attività delle CAR-CIK;
• le interazioni reciproche all’interno di un sistema che riproduce fedelmente il microambiente umano.
Recentemente, l’Unità è riuscita a combinare, in un modello animale, l’organoide umanizzato di AML e la terapia CAR-CIK, consentendo il monitoraggio simultaneo della malattia e delle CAR-CIK nello stesso sistema sperimentale. Questo approccio permetterà di comprendere in modo più accurato perché, ad oggi, le CAR-CIK risultino poco efficaci nell’AML.
Team: Samantha Donsante (Post Doc, Fondazione Tettamanti), Mara Algeri (PhDSt, UniMib), Alice Pievani (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti)
1.2 Proprietà immunosoppresse delle MSC nella terapia CAR-T
Una linea di ricerca dell’Unità è dedicata allo studio delle proprietà immunosoppressive delle cellule staminali mesenchimali (MSC) nella terapia CAR-T. In particolare, il gruppo sta approfondendo i meccanismi attraverso cui le MSC presenti nella nicchia midollare possono interferire con l’efficacia delle CAR-T, modulandone negativamente l’attività antileucemica. Questa attività, sviluppata in collaborazione con il Prof. Francesco Dazzi (King’s College London), ha portato all’identificazione di un possibile meccanismo molecolare di interferenza. L’obiettivo è comprendere come superare questi ostacoli biologici per rendere le CAR-T più efficaci nel trattamento della LMA.
Team: Alice Pievani (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti), Camilla Firpo (PhDSt, UniMib)
1.3 Armored CAR-CIK per colpire le cellule della LMA nella nicchia del midollo osseo
L’Unità sta sviluppando strategie avanzate per migliorare la migrazione delle CAR-CIK verso il midollo osseo leucemico, tra cui:
• CAR-CIK “armored” con citochine che ne migliorino la persistenza, la proliferazione e quindi l’attività anti-leucemica nel midollo;
• l’ingegnerizzazione con il recettore CXCR4, già oggetto di una pubblicazione sulla rivista Blood, che favorisce un più rapido homing midollare;
• lo studio di ulteriori assi chemochinici per ottimizzare l’arrivo delle CAR-CIK nel sito dove si annidano le cellule leucemiche resistenti alla chemioterapia.
L’obiettivo è evitare che le CAR-CIK rimangano a lungo nel circolo periferico, dove rischiano di perdere efficacia, e favorire invece un’azione rapida e mirata nel midollo osseo.
Team: Alice Pievani (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti), Marta Biondi (Post Doc, IRCCS), Carlotta Guzzetti (Borsista, Fondazione Tettamanti), Erica Grassenis (PhDSt, UniMib)
L’attività su questa patologia ha avuto origine con il rientro in Italia di Marta Serafini grazie al Dulbecco Telethon Award, che ha consentito l’apertura di un laboratorio Telethon presso la Fondazione Tettamanti. Storicamente, il centro è stato tra i primi in Italia a eseguire il trapianto di midollo osseo in pazienti affetti da MPS I.
Una prima linea di ricerca si concentra sul trapianto neonatale, partendo dall’ipotesi che, in una malattia caratterizzata dall’accumulo progressivo di sostanze tossiche nei tessuti fin dalla nascita, un intervento terapeutico precoce sia necessario per prevenire l’aggravarsi dei danni. In un lavoro pubblicato nel 2015 su Blood, è stato dimostrato per la prima volta che il trapianto neonatale in un modello murino è in grado di prevenire i danni scheletrici tipici della malattia.
Team: Alice Pievani (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti), Samantha Donsante (Post Doc, Fondazione Tettamanti)
