La prima linea di ricerca è dedicata allo sviluppo di immunoterapie cellulari per leucemie acute e linfomi, con un focus prevalente sulle cellule CAR (Chimeric Antigen Receptor), geneticamente ingegnerizzate per riconoscere bersagli molecolari specifici espressi sulla superficie delle cellule tumorali.
CAR a doppio bersaglio per la leucemia mieloide acuta (AML)
In questo ambito si inserisce il progetto di CAR a doppio bersaglio per la leucemia mieloide acuta, sviluppato da Sarah Tettamanti. Il progetto si basa su una solida evidenza preclinica, supportata da numerose pubblicazioni scientifiche, ed è in fase avanzata di traslazione clinica. È infatti prossima la sottomissione del dossier regolatorio all’AIFA per l’avvio dello studio clinico.
Le cellule CAR sono progettate presso il Centro di Ricerca Tettamanti e prodotte in grado farmaceutico nel Laboratorio di Terapia Cellulare e Genica “Stefano Verri”. Si tratta di un prodotto accademico, di proprietà della Fondazione Tettamanti, che agisce come sponsor dello studio clinico. Dopo l’ottenimento delle autorizzazioni regolatorie, l’arruolamento dei pazienti potrà iniziare immediatamente, sotto la responsabilità clinica del dottor Giorgio Ottaviano. Il raggiungimento di questo traguardo rappresenta il risultato di molti anni di ricerca traslazionale.
Nuove strategie CAR per la BCP-ALL resistente
Un secondo progetto riguarda la leucemia linfoblastica acuta a precursori B (BCP ALL) ed è stato sviluppato da Alex Moretti, medico ricercatore dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori. Il lavoro nasce dall’esigenza di offrire nuove opzioni terapeutiche ai pazienti che presentano recidiva dopo trattamento con CAR tradizionali, in particolare quelle dirette contro CD19.
In questi casi, la malattia può evolvere selezionando cloni tumorali che perdono l’espressione del bersaglio terapeutico. Il CAR sviluppato in questo progetto è diretto contro due antigeni alternativi, BAFF receptor e CD22, e ha dimostrato un’elevata efficacia in modelli preclinici sia in vitro sia in vivo. I risultati sono attualmente in fase di pubblicazione scientifica; al momento non è prevista tuttavia un’immediata traslazione clinica.
CAR per i linfomi e strategie “armored”
Un ulteriore progetto è focalizzato sui linfomi e sul bersaglio molecolare CD79B. Sviluppato da Beatrice Landoni, dottoranda sotto la supervisione di Sarah Tettamanti e Alex Moretti, il progetto ha dimostrato la fattibilità di un CAR diretto contro CD79B, ulteriormente potenziato mediante l’espressione di interleuchina 18.
Questo CAR di tipo “armored” non solo riconosce le cellule tumorali, ma rilascia una citochina in grado di migliorare la persistenza e l’attività antitumorale delle cellule CAR. Il progetto sarà finalizzato con la stesura di un manoscritto scientifico entro la fine dell’estate e presenta concrete prospettive di sviluppo clinico, sia in ambito pediatrico adolescenziale sia nella popolazione adulta.
CAR NK e CARCIK da sangue di cordone ombelicale
Rientra nello stesso filone la ricerca sulle CAR NK e CARCIK derivate da sangue di cordone ombelicale. I dati di validazione preclinica sono già disponibili e saranno oggetto di una prossima pubblicazione scientifica (responsabile scientifico Sarah Tettamanti). Questo approccio mira a superare il vincolo uno a uno tra donatore e paziente, rendendo possibile il trattamento di più pazienti a partire da una singola fonte cellulare, grazie alle caratteristiche di immaturità immunologica delle cellule cordonali.
Il progetto ha già suscitato l’interesse di un’azienda, che ha manifestato la disponibilità a supportarne lo sviluppo tecnologico, aprendo la strada a una possibile collaborazione di ricerca e sviluppo.
Team: Sarah Tettamanti (Post Doc Senior, Fondazione Tettamanti), Alex Moretti (Medico ricercatore, IRCCS), Beatrice Landoni (PhDSt, UniMib)
Fondi: PNC – Piano Nazionale Complementare (HUB Life Science – Terapia Avanzata), Centro Nazionale per lo sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia a RNA
La seconda linea di ricerca è dedicata allo studio dei meccanismi molecolari di resistenza ai farmaci nella leucemia linfoblastica acuta di tipo T. Questo progetto di ricerca di base mira a comprendere perché una parte dei pazienti non risponda in modo adeguato alla terapia iniziale, che si basa prevalentemente sugli steroidi.
La risposta precoce al trattamento rappresenta uno dei più forti predittori dell’outcome a lungo termine. Decifrare i meccanismi alla base della resistenza terapeutica potrebbe aprire nuove prospettive di trattamento per una popolazione di pazienti oggi priva di opzioni terapeutiche realmente efficaci.
Team: Cristina Bugarin (Biologa, Fondazione Tettamanti), Chiara Buracchi (Post Doc, IRCCS), in collaborazione con l’unità di Jolanda Sarno
3. Next Generation Flow Cytometry
La terza linea di ricerca rappresenta l’evoluzione della storica vocazione citometrica dell’Unità ed è focalizzata sulla Next Generation Flow Cytometry. Il gruppo è riconosciuto a livello nazionale e internazionale come centro di riferimento per lo sviluppo e l’applicazione di tecniche citometriche avanzate, sia in ambito di ricerca sia diagnostico.
In questo contesto si inserisce la partecipazione al consorzio europeo EuroFlow, di cui il gruppo Tettamanti è l’unico rappresentante italiano. Nell’ambito del consorzio è stato avviato uno studio multicentrico volto ad analizzare in modo approfondito i processi di immunoricostituzione dopo trapianto, utilizzando pannelli citometrici ad alta dimensionalità.
Lo studio, coordinato da Silvia Nucera, ha già raggiunto importanti risultati di standardizzazione tecnica, sia a livello interno sia a livello europeo. L’obiettivo finale è identificare, tra un elevato numero di marcatori analizzati, quelli realmente predittivi dell’outcome clinico, per sviluppare strumenti di monitoraggio applicabili nella pratica clinica e utili al supporto delle decisioni terapeutiche.
Team: Silvia Nucera (Medico ricercatore, IRCCS), Cristina Bugarin (Biologa, Fondazione Tettamanti), Chiara Buracchi (Post Doc, IRCCS), Marco Sindoni (PhDSt, UniMib), Anita Toso (PhDSt, UniMib), Violante Gustuti (MD-PhDSt, UniMib)
Fondi: EuroFlow Consortium
